หลังจากผ่านการต่อสู้ครั้งแล้วครั้งเล่า เหล่าสมาชิก Guardians of the Galaxy ดูเหมือนจะไม่เหมือนเดิมอีกต่อไป โดยเฉพาะ ปีเตอร์ ควิลล์ หรือ สตาร์-ลอร์ด ที่ยังคงเจ็บปวดกับการสูญเสียกามอร่า แม้จะพยายามทำหน้าที่ผู้นำและใช้ชีวิตร่วมกับพวกพ้องบน Knowhere แต่ความทรงจำเกี่ยวกับเธอยังคงตามหลอกหลอนเขาอยู่เสมอ
แต่ช่วงเวลาที่พวกเขากำลังพยายามสร้างชีวิตใหม่กลับต้องพังทลาย เมื่อ ร็อคเก็ต ได้รับบาดเจ็บสาหัสจากการโจมตี และทีมค้นพบว่าชีวิตของเขามีความเชื่อมโยงกับอดีตอันโหดร้ายที่ถูกฝังเอาไว้ ความจริงเกี่ยวกับต้นกำเนิดของร็อคเก็ตค่อย ๆ ถูกเปิดเผย พร้อมกับการปรากฏตัวของ High Evolutionary ผู้สร้างและทดลองกับสิ่งมีชีวิตเพื่อสร้างสังคมในแบบที่เขาเชื่อว่าสมบูรณ์แบบ
ปีเตอร์จึงต้องรวบรวมทีมอีกครั้ง ทั้ง แดร็กซ์, เนบิวลา, แมนทิส, กรูท และร็อคเก็ต เพื่อออกเดินทางฝ่าภัยอันตรายและหาทางช่วยเพื่อนของพวกเขาให้ได้ แม้ภารกิจครั้งนี้จะหมายถึงการต้องย้อนกลับไปเผชิญหน้ากับบาดแผลในอดีตของร็อคเก็ต และศัตรูที่มีอำนาจมากพอจะคุกคามชีวิตของเหล่าผู้พิทักษ์ทุกคน
ระหว่างการเดินทาง พวกเขาต้องเผชิญทั้งการไล่ล่า การต่อสู้ครั้งใหญ่ และความจริงที่ทำให้แต่ละคนต้องกลับมาทบทวนความหมายของคำว่า “ครอบครัว” เพราะสำหรับทีมที่รวมตัวกันจากคนแปลกหน้าซึ่งต่างมีบาดแผลของตัวเอง การสูญเสียสมาชิกเพียงคนเดียวอาจหมายถึงการสูญเสียครอบครัวทั้งหมด ขณะเดียวกัน ปีเตอร์ก็ต้องยอมรับว่าเขาไม่สามารถเปลี่ยนแปลงอดีตหรือพากามอร่าคนเดิมกลับมาได้
ยิ่งเข้าใกล้จุดหมายมากขึ้น ภารกิจช่วยร็อคเก็ตก็กลายเป็นการต่อสู้ครั้งสำคัญที่สุดของพวกเขา เมื่อเหล่า Guardians of the Galaxy ต้องเผชิญหน้ากับ High Evolutionary และกองกำลังของเขา การช่วยเพื่อนเพียงคนเดียวจึงกลายเป็นภารกิจที่อาจตัดสินอนาคตของผู้คนจำนวนมาก และอาจเปลี่ยนแปลงชะตาของทีมไปตลอดกาล
Guardians of the Galaxy 3 รวมพันธุ์นักสู้พิทักษ์จักรวาล 3 จึงเป็นบทสรุปที่ทั้งมันส์และเต็มไปด้วยอารมณ์ของทีมฮีโร่สุดป่วนแห่งจักรวาล เมื่อปีเตอร์ ควิลล์ต้องนำพาครอบครัวที่เลือกเองออกสู่ภารกิจครั้งสุดท้าย เพื่อช่วยชีวิตร็อคเก็ตและปกป้องทุกสิ่งที่พวกเขารัก ก่อนที่ความล้มเหลวจะทำให้ Guardians of the Galaxy ไม่เหลืออยู่เหมือนเดิมอีกต่อไป
